mRNA疫苗介导的体内DC重编程以引发强效抗肿瘤免疫反应的研究

上海交大章雪晴/新泽西理工学院许晓阳团队ACS Nano：mRNA疫苗介导的体内DC重编程以引发强效抗肿瘤免疫反应的研究成果

        抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）能够精准识别并清除肿瘤细胞，在抗肿瘤免疫中发挥着核心作用。然而，当前免疫治疗仍面临两大瓶颈：一是缺乏高效的体内抗原呈递策略，二是抗原特异性CD8⁺ T细胞的活化与扩增能力受限。目前广泛研究的离体树突状细胞（DC）疫苗及过继性T细胞疗法，虽能通过工程化改造增强免疫应答，却受限于复杂的体外操作流程、冗长的扩增周期以及个体化制备带来的规模化难题。因此，开发一种能在体内直接诱导抗原特异性T细胞生成与扩增的“即用型”策略，已成为当前领域的迫切需求。
        近日，上海交通大学药学院章雪晴团队与新泽西理工学院许晓阳团队合作，在ACS Nano上发表了题为“mRNA-Based Vaccination Drives In Vivo Dendritic Cell Reprogramming and Selective Cytotoxic T Lymphocyte Modulation for Enhanced Antitumor Immunity”的研究论文。该研究创新性提出“疫苗启动选择性T细胞调控（VISIT）”策略，借助mRNA-LNP技术实现体内DC重编程，进而调控T细胞免疫应答，成功实现抗原特异性CTL的原位生成与扩增。这一平台为高效诱导并放大体内肿瘤特异性CTL反应提供了通用型解决方案，展现出显著的临床转化前景。该论文第一作者为上海交通大学药学院张晨双博士，上海交通大学药学院为第一和责任通讯单位。

        脾脏作为机体最大的次级淋巴器官，富含DC与T细胞，是经由DC表面MHC‑I分子启动T细胞应答的理想天然场所。本研究采用经优化的脂质纳米颗粒，将编码肿瘤抗原以及膜结合型IL‑15/IL‑15Rα复合物（bIL‑15，为IL‑15的生物活性形式）的mRNA选择性递送至脾脏DC。系统给药后，VISIT平台成功实现DC的体内重编程，使其同步在细胞表面呈现抗原/MHC‑I复合物与bIL‑15。这一“一石二鸟”的设计可同时向CD8⁺ T细胞反式呈递肿瘤抗原和bIL‑15，从而在有效促进抗原特异性CTL原位生成与扩增、推动肿瘤清除和免疫记忆建立的同时，最大程度避免了非特异性免疫激活的风险。

        体内实验表明，mRNA-LNP疫苗经全身给药后，在脾脏实现了96%的编码蛋白表达效率，并成功转染约33%的DC。进一步机制研究显示，VISIT策略不仅能促进DC成熟与抗原提呈，还可程序化地将bIL-15定向递送至抗原特异性CD8⁺ T细胞，从而显著增强CTL扩增与抗原特异性体液免疫应答。在预防性接种实验中，该疫苗完全抑制肿瘤生长，并诱导长效记忆T细胞反应，实现对肿瘤再攻击的有效防护。在MC38-OVA结肠癌模型与高侵袭性B16F10黑色素瘤模型中，治疗性接种均显著增强CTL应答，有效延缓肿瘤进展并延长生存期。尤为重要的是，该疫苗与免疫检查点抑制剂联用表现出协同抗肿瘤效应，进一步提升了黑色素瘤模型的治疗效果。
        综上，VISIT疫苗平台通过精准时空调控DC与T细胞间相互作用，为发展个性化癌症免疫治疗提供了全新的体内DC重编程策略。该平台不仅为个体化免疫治疗提供了通用型技术路径，也有望成为过继性T细胞疗法的有效协同方案。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c09365#